ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ

(клинические рекомендации)
Эритроплакия

Москва 2013

Клинические рекомендации (протокол лечения) при заболеваниислизистой оболочки рта «Лейкоплакия» разработаны Федеральным государственным бюджетным учреждением "Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ЦНИИС и ЧЛХ" Минздрава России) (Вагнер В.Д., Рабинович О.Ф., Рабинович И.М., Смирнова Л.Е., Селиверстова Е.А.) и Государственным бюджетным образовательным учреждением «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России) (Кузьмина Э.М., Максимовская Л.Н., Малый А.Ю., Эктова А.И., Кечерукова Д.Н.).

I. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Клинические рекомендации (протокол лечения) при заболевании слизистой оболочки рта «Эритроплакия» предназначен для применения в системе здравоохранения Российской Федерации.

II. НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В настоящем протоколе использованы ссылки на следующие документы:

Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011г. №323-ФЗ (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011, № 48, ст. 6724).

Постановление Правительства Российской Федерации «О мерах по стабилизации и развитию здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации» от 05.11.97 г. № 1387 (Собрание законодательства Российской Федерации, 1997, № 46, ст. 5312).

Постановление Правительства Российской Федерации «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2013 год и на плановый период 2014 и 2015 годов» от 22 октября 2012 г. № 1074 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2012, №44, ст.6021 ).

Приказ Минздравсоцразвития России «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» от 27 декабря 2011г. №1664н.

Приказ Минздравсоцразвития России «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению при стоматологических заболеваниях» от 7 декабря 2011 г. № 1496н.

III.ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

В настоящем протоколе использованы следующие обозначения и сокращения:

МКБ-10 – Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем десятого пересмотра.

МКБ-С – Международная классификация стоматологических болезней на основе МКБ-10.

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения.

СОР – Слизистая оболочка рта.

ФДТ – Фотодинамическая терапия.

ОКТ - Оптическая когерентная томография.

IV. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Клинические рекомендации (протокол лечения) при заболевании слизистой оболочки рта «Эритроплакия» разработан для решения следующих задач:

— установление единых требований к порядку диагностики и лечения больных с эритроплакией;

— унификация разработки базовых программ обязательного медицинского страховании и оптимизация медицинской помощи больным с эритроплакией ;

— обеспечение оптимальных объемов, доступности и качества медицинской помощи, оказываемой пациенту в медицинской организации.

В настоящем документе используется шкала убедительности доказательств данных:

A) Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению.

B) Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение.

C) Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств.

D) Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения в определенных условиях данного лекарственного средства, метода, технологии.

E) Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить лекарственное средство, метод, технологию из рекомендаций.

V. ВЕДЕНИЕ ПРОТОКОЛА

Ведение Протокола при заболевании слизистой оболочки рта «Лейкедема» осуществляется ФГБУ "ЦНИИС и ЧЛХ" Минздрава России и ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Система ведения предусматривает взаимодействие ФГБУ "ЦНИИС и ЧЛХ" Минздрава России и ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России со всеми заинтересованными организациями.

VI. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ

В общей структуре оказания медицинской помощи больным в стоматологических медицинских организациях эритроплакия встречается преимущественно у лиц мужского пола старше 50 лет. Очаги поражения обычно локализуются на нижнечелюстной переходной складке преддверия рта, по краям языка, на слизистой оболочке щёк и мягкого нёба. Появление эритроплакии связано с интенсивным курением, алкоголизмом и недостаточным уходом за ртом. Часто обнаруживают Candidaalbicans, поэтому обследование при эритроплакии должно включать бактериологический анализ материала изо рта, хотя доказательств прямой причинной связи между кандидозом и эритроплакией нет. При данной патологии цитологическое исследование выявляет клеточную атипию. При подозрении на эритроплакию следует выполнить биопсию, так как в 91% случаев отмечается выраженная дисплазию эпителия, рак insitu или инвазивный плоскоклеточный рак. При обследовании следует осмотреть всю слизистую рта, учитывая, что в 10—20% случаев наблюдают несколько очагов эритроплакии.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ

Эритроплакия – заболевание слизистой оболочки рта (СОР), проявляющееся в виде стойкого красного пятна, характеризующееся высокой степенью дисплазии эпителия и склонностью к злокачественной трансформации.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Причина развития эритроплакии окончательно не установлена. Основными предрасполагающими и отягощающими течение данного заболевания факторами являются курение, злоупотребление алкоголем, вирус папилломы человека (ВПЧ), Candidaalbicans, а также другие факторы: механическая травма СОР, губ; острые стенки кариозных зубов, нависающие края пломб; патологический прикус; некачественно изготовленные протезы; гальванизм; чрезмерное употребление острой, горячей пищи. При локализации эритроплакии на красной кайме губ важное значение в ее возникновении имеют хроническая травма мундштуком курительной трубки, сигары, систематическое прижигание красной каймы при «докуривании» сигареты, а также неблагоприятные метеорологические условия. Отмечено возникновение эритроплакии у лиц, имеющих профессиональную вредность (электрики, шахтеры, нефтяники и др.). Важная роль в возникновении и развитии эритроплакии принадлежит заболеваниям желудочно-кишечного тракта, которые ослабляют резистентность СОР к внешним раздражителям и могут привести к нарушению усвоения витамина А, регулирующего процессы кератинизации. Сахарный диабет, нарушение обмена холестерина, наследственная предрасположенность к возникновению нарушений ороговения, также могут играть роль в патогенезе эритроплакии.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЭРИТРОПЛАКИИ

При эритроплакии наблюдаются белесоватые поражения с ярко-красными бляшками, выступающими на ограниченных участках СОР, с неровными контурами. Гистологическое исследование выявляет гиперваскуляризацию субэпителиальной соединительной ткани без выраженного гиперкератоза. Различают три клинические формы эритроплакии: 1) гомогенную (полностью красная), 2) эритролейкоплакию, которая в основном имеет красный цвет с отдельными белыми очагами, и 3) пятнистую эритроплакию, характеризующуюся мелкими белыми пятнами, разбросанными по всей красной поверхности эритроплакии.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЭРИТРОПЛАКИИ по МКБ-C:

КЛАСС XI: БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

K13.2 ЛЕЙКОПЛАКИЯ И ДРУГИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭПИТЕЛИЯ ПОЛОСТИ РТА, ВКЛЮЧАЯ ЯЗЫК

K13.22 Эритроплакия.

ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ ЭРИТРОПЛАКИИ.

Диагностика эритроплакии проводится путем сбора анамнеза, клинического осмотра, проведения дополнительных методов обследования; направлена на определение состояния тканей СОР и показаний к лечению, а также на выявление в анамнезе факторов, способствующих ухудшению состояния и препятствующих немедленному началу лечения. Такими факторами могут быть:

- непереносимость лекарственных препаратов и материалов, используемых на данном этапе лечения;

- неадекватное психо-эмоциональное состояние пациента перед лечением;

- угрожающее жизни острое состояние/заболевание или обострение хронического заболевания (в том числе инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и т.п), развившееся менее чем за 6 месяцев до момента обращения за данной стоматологической помощью;

- отказ от лечения.

Для диагностики используют дополнительные методы исследования.

Люминесцентное исследование — метод наблюдения вторичного свечения тканей при облучении ультрафиолетом с длиной волны 365 ммк с помощью фотодиагноскопа. В зависимости от вида и степени поражения наблюдают различной окраски и интенсивности цветные картины на слизистой оболочке. Это позволяет получать более детальную информацию об очаге поражения, особенно при различных кератозах. Здоровая СОР отсвечивает бледным синевато-фиолетовым цветом.

Морфологическое исследование может быть проведено двумя методами - цитологическим и гистологическим.

ОКТ (оптическая когерентная томография) - метод локации микронеоднородностей сильно рассеивающих сред. Данная методика позволяет дифференцировать ороговевшую и неороговевшую слизистую оболочку, различать поверхностные (сосочки) и подповерхностные (кровеносные сосуды, железы) структуры слизистой оболочки рта; позволяет устанавливать структурные нарушения в результате развития патологии.

Электронно-микроскопическое исследование – метод морфологического исследования объектов с помощью потока электронов, позволяющих изучить структуру этих объектов на макромолекулярном и субклеточном уровнях.

ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ЭРИТРОПЛАКИИ

Принципы лечения больных с эритроплакией и красной каймы губ предусматривают одновременное решение нескольких задач:

предупреждение травмирования красной каймы и СОР, вызванного дефектами в зубных рядах, острыми краями разрушенных зубов и зубными протезами, а также предохранение от действия неблагоприятных метеорологических факторов;

устранение или уменьшение очага эритроплакии;

повышение общей резистентности организма;

повышение качества жизни пациента;

проведение профилактических осмотров населения с целью санации и проведение индивидуальной санитарно-просветительной работы;

обязательное диспансерное наблюдение за больными эритроплакией у врача-стоматолога 2-3 раза в год с оценкой состояния зубо - челюстной системы и зубных протезов при их наличии;

при подозрении на наличие соматических заболеваний консультация и/или лечение у специалистов соответствующего профиля;

Лечение эритроплакии включает:

составление плана лечения;

санация рта;

обучение пациентов гигиене, тщательному уходу за ртом и мотивация к отказу от вредных привычек, особенно важен отказ от курения;

хирургическое лечение;

физиотерапевтическое лечение по потребности;

лекарственная терапия.

При лечении эритроплакии применяются только те лекарственные средства, которые разрешены к применению на территории Российской Федерации в установленном порядке.

ОРГАНИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ С ЭРИТРОПЛАКИЕЙ

Лечение пациентов с эритроплакией проводится в стоматологических медицинских организациях в амбулаторно-поликлинических условиях, стоматологических кабинетах, оснащенных в соответствии с приложением 1.

Оказание помощи больным с эритроплакией осуществляется в основном врачами-стоматологами общей практики, врачами-стоматологами-терапевтами, врачами-стоматологами-хирургами, врачами-стоматологами-ортопедами, зубными врачами, врачами – физиотерапевтами. В процессе оказания помощи принимает участие средний медицинский персонал.


VII. ХАРАКТЕРИСТИКА ТРЕБОВАНИЙ ПРОТОКОЛА

7.1. Модель пациента

Нозологическая форма:эритроплакия

Стадия: любая

Фаза: стабильное течение

Осложнение: без осложнений

Код по МКБ-С: K13.22

7.11.1. Критерии и признаки, определяющие модель пациента

1. Основной морфологический элемент гиперемированное пятно в сочетании с бляшкой.

2. Клинически выявляются белесоватые поражения с ярко-красными бляшками, выступающими на ограниченных участках СОР, с неровными контурами. В некоторых случаях гиперемированные пятна имеют тенденцию к слиянию.

3. Наблюдаются плоские очаги, состоящие из красных неороговевающих участков (эритроплакии) и наличие возможных очагов лейкоплакии.

4. Отмечаются мелкие пятна с нечеткими границами и красновато-розоватой окраской.

5.Гистологически - гиперваскуляризация субэпителиальной ткани без выраженного гиперкератоза. Большая степень дисплазии эпителия.

6. Высокий риск малигнизации.

7.1.2. Порядок включения пациента в протокол

Состояние пациента, удовлетворяющее критериям и признакам диагностики данной модели пациента.

7.1.3. Требования к диагностике амбулаторно-поликлинической

Код

Название

Кратность выполнения

А01.07.001

Сбор анамнеза и жалоб при патологии рта

1

А01.07.002

Визуальное исследование при патологии рта

1

А01.07.003

Пальпация органов рта

1

А01.07.005

Внешний осмотр челюстно-лицевой области

1

А01.07.006

Пальпация челюстно-лицевой области

1

А01.07.007

Определение степени открывания рта и ограничение подвижности нижней челюсти

По потребности

А02.07.001

Осмотр рта с помощью дополнительных инструментов

1

А02.07.002

Исследование кариозных полостей с использованием стоматологического зонда

По потребности

А02.07.003

Исследование пародонтальных карманов с помощью пародонтологического зонда

По потребности

А02.07.006

Определение прикуса

1

А02.07.008

Определение степени патологической подвижности зубов

По потребности

A03.07.003

Диагностика состояния зубочелюстной системы с помощью методов и средств лучевой визуализации

По потребности

A11.07.001

Биопсия слизистой оболочки рта

1

A08.07.002

Гистологическое исследование препарата тканей рта

1

A08.30.013

Иммуногистохимическое исследование материала

По потребности

A08.07.001

Цитологическое исследование препарата тканей полости рта

По потребности

А12.07.003

Определение индексов гигиены рта

1

А12.07.004

Определение пародонтальных индексов

По потребности

B01.054.001

Осмотр (консультация) врача-физиотерапевта

По потребности

B01.027.001

Прием (осмотр, консультация) врача-онколога первичный

По потребности

В01.047.01

Прием (осмотр, консультация) врача-терапевта первичный

По потребности

B01.033.001

Прием (осмотр, консультация) врача-профпатолога первичный

По потребности

B01.067.001

Прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга первичный

По потребности

B04.004.002

Профилактический прием (осмотр, консультация) врача- гастроэнтеролога

По потребности

B01.058.001

Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный

По потребности

*«1» - если 1 раз; «согласно алгоритму» - если обязательно несколько раз (2 и более); «по потребности» - если не обязательно (на усмотрение лечащего врача)

7.1.4. Характеристика алгоритмов и особенностей выполнения диагностических мероприятий

Обследование направлено на установление диагноза, соответствующего модели пациента, исключение осложнений, определение возможности приступить к лечению без дополнительных диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

С этой целью всем больным обязательно производят сбор анамнеза, осмотр рта и зубов, а также другие необходимые исследования, результаты которых заносят в медицинскую карту стоматологического больного (форма 043/у).

Сбор анамнеза

При сборе анамнеза жизни выясняют профессию пациента, профессиональные вредности, вредные привычки, характер питания, аллергологический анамнез, наследственность, перенесенные и сопутствующие заболевания. Отмечают наличие у пациентов соматических заболеваний.

При сборе анамнеза заболевания уточняют, когда появились первые симптомы, лечился ли ранее (регулярно или от случая к случаю), выясняют характер проводимого лечения, его объем (со слов больного), результат (стойкое улучшение, временное улучшение, без улучшения или ухудшение).

Визуальное исследование, внешний осмотр челюстно-лицевой области, осмотр рта с помощью дополнительных инструментов

При внешнем осмотре оценивают конфигурацию лица, выявляют наличие отека или других патологических изменений.

Проводится осмотр лимфатических узлов головы и шеи бимануально и билатерально, сравнивая правую и левую половины лица и шеи. Осмотр лимфатических узлов позволяет получить информацию о наличии воспалительного, инфекционного или онкологического процесса.

После внешнего осмотра приступают к осмотру рта. Детально обследуют СОР по схеме, предложенной ВОЗ в 1997 году (приложение 2), выявляют элементы поражения СОР (приложение 3). Результаты обследования могут быть отражены на схеме - топограмме (приложение 4).

После обследования СОР, приступают к определению прикуса, выявлению аномалий положения отдельных зубов, а также зубных рядов в целом, наличие трем, диастем.

Обследованию подлежат все зубы. Начинают осмотр с правых верхних моляров и заканчивают правыми нижними молярами.

Детально обследуют все поверхности каждого зуба. Зондом определяют плотность твердых тканей, оценивают текстуру и плотность поверхности, обращают внимание на наличие пятен и кариозных полостей. При зондировании обнаруженной кариозной полости обращают внимание на ее локализацию, величину, глубину, наличие размягченного дентина, болезненность или отсутствие болевой чувствительности при зондировании. Тщательно обследуют апроксимальные поверхности зубов.

Проводят пальпацию, перкуссию, определение подвижности зубов, обследование тканей пародонта (приложение 5).

При оценке уровня гигиены рта учитывают: когда и сколько раз чистит зубы, способ чистки, какие пасты и щетки использует, как часто их меняет, использует ли межзубные средства гигиены. Контроль качества чистки зубов проводят с помощью индексов гигиены (индекс Greene- Vermillion, индекс Silness- Loe). Индексы гигиены рта определяют до лечения и с целью контроля после обучения гигиене рта. Клиническое состояние пародонта определяют на основании пародонтального индекса Muhlemann (приложение 6).

Из дополнительных методов обследования используют цитологическое, иммуногистохимическое, гистологическое исследования (приложение 7).

7.1.5. Требования к лечению амбулаторно-поликлиническому

B01.003.004.002

Проводниковая анестезия

По потребности

B01.003.004.004

Аппликационная анестезия

По потребности

B01.003.004.005

Инфильтрационная анестезия

По потребности

A16.07.022

Удаление наддесневых и поддесневых зубных отложений (ручными инструментами)

По потребности

А16.07.025

Избирательное пришлифовывание твердых тканей зубов

По потребности

A13.30.007

Обучение гигиене полости рта

По потребности

А16.07.051

Профессиональная гигиена рта и зубов

По потребности

А16.07.053

Снятие несъемной ортопедической конструкции

По потребности

A16.07.004

Восстановление зуба коронкой

По потребности

А22.07.002

Ультразвуковое удаление наддесневых зубных отложений

По потребности

A17.07.003

Диатермокоагуляция при патологии полости рта и зубов

По потребности

A24.01.004

Криодеструкция

По потребности

A16.01.031.006

Иссечение новообразований мягких тканей под местной анестезией

По потребности

A22.08.011

Лазерная хирургия при злокачественных новообразованиях рта

По потребности

А25.07.001

Назначение лекарственной терапии при заболеваниях рта и зубов

Согласно алгоритму

А25.07.002

Назначение диетической терапии при заболеваниях рта и зубов

1

B01.054.001

Осмотр (консультация) врача-физиотерапевта

По потребности

А25.07.003

Назначение лечебно-оздоровительного режима при заболеваниях рта и зубов

1

B01.065.002

Прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-терапевта повторный

По потребности

B01.067.002

Прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга повторный

По потребности

*«1» - если 1 раз; «согласно алгоритму» - если обязательно несколько раз ( 2 и более); «по потребности» - если не обязательно (на усмотрение лечащего врача)

7.1.6. Характеристика алгоритмов и особенностей выполнения немедикаментозной помощи

Немедикаментозная помощь направлена на устранение этиологических факторов болезней СОР: обучение пациентов гигиене рта, проведение контролируемой чистки зубов, санация рта с проведением профессиональной гигиены (приложение 9), с целью удаления зубного камня, шлифование острых краев зубов, замена металлических пломб и протезов из разнородных металлов, ортопедической коррекции, включающей рациональное протезирование (временные коронки из гипоаллергенного материала с учетом аллергологического статуса пациента, беспаечные, цельнолитые конструкции протезов, использование благородных металлов, съемные пластиночные протезы из бесцветной пластмассы и др.). При изготовлении съемных пластиночных протезов следует обращать внимание на правильность изготовления кламмеров, чтобы они не травмировали очаг лейкоплакии. Зубные протезы у таких больных должны быть тщательно отполированы. Необходимо удалять зубной налет, над- и поддесневой зубной камень. Очень важно своевременно выявить и устранить гальваноз рта, обусловленный пломбами из амальгамы или разнородными металлами зубных протезов.

7.1.6.1. Физиотерапевтическое лечение

Физиотерапевтическим местным лечением данного состояния является методика, заключающаяся в устранении участков гиперкератоза (диатермокоагуляция, криодеструкция). Методика проведения диатермокоагуляции прерывистая до полной коагуляции участков гиперкератоза. Заживление происходит за 5-10 дней.

Криодеструкция в настоящее время широко применяется в комплексном лечении предраковых заболеваний. Противопоказаний для ее использования практически нет. У больных с тяжелыми соматическими и системными заболеваниями криодеструкция является методом выбора. При проведении криодеструкции с целью последующего замещения зоны некроза рубцовой тканью применяют контактное замораживание в пределах собственно СОР, где оперативное вмешательство затруднено. Оптимальная температура 160-190°C, в течение 1,0-1,5 мин. Оттаивание происходит в течение 2-3 мин., заживление 6-10 дней.

7.1.6.2. Хирургическое лечение

Методом хирургического лечения заболевания, получившими широкое применение в стоматологической практике при заболеваниях СОР является иссечение.

Наиболее современным методом хирургического лечения эритроплакии является лазерная абляция. Это метод удаления вещества с поверхности лазерным импульсом. При низкой мощности лазера вещество испаряется или сублимируется в виде свободных молекул, атомов и ионов, то есть над облучаемой поверхностью образуется слабая плазма, обычно в данном случае тёмная, не светящаяся.

7.1.7. Требования к лекарственной помощи амбулаторно-поликлинической

Наименование группы

Кратность (продолжительность лечения)

Витаминотерапия

(Витамины А, Е )

1

Гипосенсибилизирующая терапия

По потребности

Кератопластические средства

1

Антисептические средства

1

Обезболивающие препараты

По потребности

Иммуномодуляторы

По потребности

7.1.8. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медикаментов

Необходим тщательный уход за слизистыми оболочками: полоскание рта растворами антисептиков, отварами цветков ромашки, липового цвета. Назначают внутрь ретинол, токоферола ацетат (масляные растворы их перед глотанием задерживают на некоторое время во рту), витамины группы В (рибофлавин и др.), внутрь по 0,25 г 2 раза в день (3—4 нед.); общеукрепляющие средства, биогенные стимуляторы.

Местно назначают кератопластические средства, витамины, препараты, улучшающие трофику тканей.

При необходимости используют обезболивающие, гипосенсибилизирующие препараты, микроэлементы.

Прижигающие средства использовать категорически нельзя, так как они раздражают СОР и способствуют переходу болезни в злокачественную форму.

7.1.9. Требования к режиму труда, отдыха, лечения и реабилитации Специальных требований нет.

После проведения лечения необходимо проводить мероприятия по профилактике воспалительных заболеваний СОР не реже 2 раз в год.

7.1.10. Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам

Специальных требований нет.

7.1.11. Требования к диетическим назначениям

Необходимо ограничение употребления острой, горячей, кислой, соленой, пряной пищи. Больным эритроплакией рекомендуется употреблять в пищу продукты, богатые витамином А, В, С, микроэлементами.

7.1.12. Форма информированного добровольного согласия пациента при выполнении Протокола (приложение 10).

7.1.13. Дополнительная информация для пациента и членов его семьи

(приложение 11).

7.1.14. Правила изменения требований при выполнении Протокола и прекращение действия требований Протокола

При